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编译：微科盟-草重木雪，编辑：微科盟Emma、江舜尧。
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导读
牡蛎蛋白水解物(OPH)具有多种生物活性，有可能改善酒精性肝病(ALD)。本研究旨在评估OPH对慢性酒精处理的小鼠肝损伤的保护作用，并从全局角度通过转录组和蛋白质组进一步探索其潜在机制。与模型组相比，OPH处理显著降低肝脏重量，降低肝损伤标志物丙氨酸氨基转移酶（ALT，降低34.14%）、天冬氨酸氨基转移酶（AST，降低35.31%)和碱性磷酸酶(ALP，降低17.18%)，同时增加血清中肝功能标志物总蛋白(TP，17.30%)的含量。此外，OPH处理的ALD小鼠中仅出现轻度肝细胞损伤并伴有较少的脂滴积累。转录组和蛋白质组结果表明，482个靶基因和111个靶蛋白参与了OPH对ALD的改善作用。整合数据后，我们确定了43个共同调控的靶点，主要与脂质代谢（降低胆固醇和甘油三酯的积累）和炎症反应有关（通过toll样受体(TLR)、核苷酸结合寡聚化结构域(NOD)样受体(NLR)和肿瘤坏死因子(TNF)信号通路抑制炎症反应。与组学数据一致，OPH使ALD小鼠肝脏中总脂质、总胆固醇、甘油三酯、白介素1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）和转化生长因子β（TGF-β）水平下降。总的来说，我们的结果证明OPH具有保肝活性，并有可能用作治疗ALD的新型功能成分。
亮点：1. OPH减轻了ALD小鼠的慢性酒精性肝损伤。2. OPH显著改善了ALD小鼠的肝脂肪变性。3. OPH在ALD小鼠中抑制胆固醇合成并促进胆固醇流出。4. OPH在ALD小鼠中促进脂肪酸β-氧化并抑制从头脂肪生成。5. OPH抑制过量饮酒引起的肝脏炎症反应
论文ID
原名：Oyster protein
hydrolysates alleviated chronic alcohol-induced liver injury in mice by
regulating hepatic lipid metabolism and inflammation response译名：牡蛎蛋白水解物通过调节肝脏脂质代谢和炎症反应减轻小鼠慢性酒精性肝损伤期刊：Food Research
InternationalIF：7.425发表时间：2022.07通讯作者：罗永康 & 谭雨青
通讯作者单位：中国农业大学食品科学与营养工程学院
实验设计
实验结果
1. OPH的分子量分布和肽谱
如图S2A所示，OPH中低分子量肽（参考分子量(MW) < 2 k Da）的比例为85.65%。LC-MS/MS结果（图S2B）表明OPH中的肽段主要来源于肌球蛋白重链（MHC，36.43%）、肌球蛋白轻链（MLC，18.99%）和胶原α-3（VI）链（CA3，17.83%）。肽段强度分析（图 S2C-S2E）表明LPIYGQAL（序列残基编号 252-259）是MHC中最丰富的肽。而EAPIEGGKLDY（序列残基编号 106-116）和VTVEFK（序列残基编号 90-95）分别是MLC和CA3中最丰富的肽。GRAVY结果表明LPIYGQAL(0.82)和VTVEFK(1.17)是强疏水性多肽，而EAPIEGGKLDY
(-0.61)是亲水性多肽。OPH的所有肽序列均列于表S6中。
图1 OPH对酒精性肝病（ALD）小鼠肝脏病变和肝脏脂质积累的改善作用(A) 染色的肝脏切片(5-μm 厚度)的代表性图像H&E放大倍数为20倍（上图），对应区域（放大倍数为40倍，下图）。黑色箭头表示脂滴积累和炎性细胞因子浸润。(B)肝脏切片 (5-μm 厚)在20倍放大倍率下用油红O染色。(C) H&E染色的肝损伤等级。(D)油红O面积的量化(占总面积的百分比)。结果值表示为六个独立实验的平均值±SEM。##p < 0.01，与正常组相比；**p < 0.01，*p < 0.05，与模型组相比。OPH，牡蛎蛋白水解物；H&E、苏木精和伊红。
2. OPH对体重、肝脏指数和血清参数的影响
与正常组相比，8周的酒精处理导致小鼠最终体重显著降低（p <0.05）和肝脏重量增加（p <0.05），表明慢性酒精干预导致肝脏健康不佳（表1）。高剂量的OPH显著逆转了这种趋势，这可以通过800 mg/kg的OPH（OPH-H）组的体重增加和肝脏重量的降低来证明，这与水飞蓟素效果相当。与模型组相比，高剂量OPH使ALT、AST和ALP水平分别降低34.14% (p <
0.01)、35.31% (p <
0.01)和17.18% (p <
0.05)，TP含量增加17.30 % (p <
0.05)。此外，高剂量OPH处理ALD小鼠后血清中总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）和低密度脂蛋白（LDL-C）水平分别降低了21.61%（p < 0.01）、25.64%（p < 0.01）和27.91%（p < 0.01），而高密度脂蛋白（HDL-C）水平提高了33.61 % (p <
0.05)。这些结果表明，OPH对ALD小鼠具有显著的保肝作用，并维持了肝功能的稳态。表1 OPH对酒精性肝病(ALD)小鼠体重、相对脏器重量和血清参数的影响
结果值表示为十二次独立实验（体重和相对器官重量）或六次独立实验（血清参数分析）的平均值±SEM。##p < 0.01，#p < 0.05，与正常组相比； **p < 0.01，*p < 0.05，与模型组相比。eWAT，附睾白色脂肪组织；pWAT，肾周白色脂肪组织；TC，总胆固醇；TG，甘油三酯；LDL-C，低密度脂蛋白胆固醇；HDL-C，高密度脂蛋白胆固醇；ALT，丙氨酸转氨酶；AST，天冬氨酸转氨酶；ALP，碱性磷酸酶；LDH，乳酸脱氢酶；ALB，白蛋白；TP，总蛋白。
图2 不同组肝的转录组学和蛋白质组学图谱(A)三组差异表达基因(DEGs)和(D)差异表达蛋白(DEPs)的主坐标分析(PCoA)。 (B) 模型与正常组和(C) OPH与模型组的DEGs火山图。红点表示上调基因，绿点表示下调基因。(E)模型组与正常组和OPH与模型组中的DEPs数量。(F) DEGs和(G) DEPs的差异聚类热图。(H)靶DEGs (TDEG)和(I)靶DEPs (TDEP)的维恩图。
3. OPH对肝组织病理学的影响
如图1A所示，慢性酒精干预后出现明显的脂肪肝样病变，其特征是更多的脂滴、脂肪空泡化、肝细胞变形和肝索周围的炎症细胞浸润（黑色箭头）。与模型组相比，OPH以剂量依赖性方式有效缓解酒精引起的肝损伤。与模型组相比，OPH-H组肝小叶结构更清晰，肝细胞均匀，细胞核明显。定量分析一致显示，高剂量OPH显著降低肝损伤等级31.56%（p < 0.01），显示出与水飞蓟素相似的效果（图1C）。模型组肝片呈广泛的油红O阳性染色，表明饮酒后肝脏内有大量脂质沉积（图1B）。定量数据显示，高剂量OPH显著降低了肝脏载玻片中的阳性面积55.11%（p < 0.01，图1D）。上述结果表明OPH剂量依赖性地改善ALD小鼠的肝脏脂肪变性并维持正常的肝脏形态。
图3 TDEGs和TDEPs基因本体论(GO)功能和京都基因和基因组百科全书 (KEGG)途径富集(A) TDEG-I和(B) TDEG-II的前20个GO术语以及(C) TDEP-I和(D) TDEP-II的前10个GO术语的GO富集直方图。(E) TDEG-I、(F) TDEG-II、(G) TDEP-I和(H) TDEP-II的KEGG气泡图。显示了前10个重要(p < 0.01)途径。TDEGs，靶向差异表达基因；TDEPs，靶向差异表达蛋白。
4. 转录组和蛋白质组数据概述
如表S1所示，在进行质控后，不同组的clean reads均大于5000万。Q30的值在92.72%到96.37%之间。高比例(94.13%-96.81)的clean reads被映射到Mus_musculus参考基因组(GRCm38.p6)。至于蛋白质组分析，我们通过LC-MS / MS分析检测到108,369个匹配谱，最终获得5568个蛋白质（图S1A）。肽的主要长度（从7到24）位于LC-MS/MS的检测范围内（图 S1B）。前驱体离子质量公差的绝对值<0.02（图S1C），并且高比例的蛋白质（68.98％）被鉴定为具有丰富的肽覆盖率（30%-90%的覆盖率，图S1D）。这些结果表明转录组和蛋白质组数据匹配良好且可靠。转录组的主坐标分析(PCoA)结果（图 2A），说明了不同组之间高度分离，表明酒精饮食和OPH干预后基因表达存在明显差异。同时，生物学重复在每组内显示出高度相关性。如图2D所示，蛋白质组的PCoA显示出与转录组相似的趋势，PC1为55.74%，PC2为29.73%。与正常组相比，模型组共鉴定出1621个DEGs（上调925个和下调696个，图2B）和477个DEPs（上调281个和下调196个，图2E）。同时，与模型组相比，OPH组共鉴定出1111个DEGs（上调643个和下调468个，图2C）和222个DEPs（上调125个和下调97个，图2E）。DEGs（图2F）和DEPs（图2G）的层次聚类在三组之间表现出广泛的基因表达变异。正常对照（Normal）组和OPH组属于相似的聚类水平，这表明模型组的基因谱在OPH处理后在一定程度上可以转化为正常水平。根据维恩图（图2H-2I），我们共鉴定了267个靶标DEGs I和49个靶标DEPs I（TDEG-I/TDEP-I，基因/蛋白质通过酒精处理上调，通过OPH处理下调）、215个靶标DEGs II 和62个靶标DEPs II（TDEG-II/TDEP-II，基因/蛋白质通过酒精处理下调，在OPH处理后上调），用于进一步富集分析。
图4 通过对不同组中转录组和蛋白质组数据的综合分析来鉴定共同调控的靶点(A) 模型与正常组和(B) OPH与模型组中总转录物/蛋白质和差异表达转录物/蛋白质的维恩图。（C）模型组与正常组和（D）OPH与模型组中转录物表达和蛋白质表达的表达相关性分析。(E) TDEG-I/TDEP-I中的21个共同调控靶点和(F)
TDEG-II/TDEP-II中的22个共同调控靶点的表达热图。TDEGs，靶向差异表达基因；TDEPs，靶向差异表达蛋白。
5. TDEGs和TDEPs的GO和KEGG富集分析
在生物过程(BP)类别中，TDEG-I和TDEP-I主要都富集了4个与脂质代谢和炎症反应相关的GO术语（图3A、3C和表S2-S3）：包括脂肪酸代谢过程（18个基因和8个蛋白质）、类固醇代谢过程（19个基因和7个蛋白质）、炎症反应调节（20个基因和6个蛋白质）和细胞因子相关的生物过程（15个基因和6个蛋白质）。在细胞成分（CC）类别中，TDEG-I主要富集在细胞部分（19个基因），而TDEP-I主要富集在膜（6个蛋白质）中。至于分子功能(MF)类别，TDEG-I和TDEP-I都富含与toll样受体相关的GO术语：toll样受体结合（9 个基因）和toll样受体4结合（4个蛋白质）。TDEG-II和TDEP-II都富含与脂肪酸代谢和胆固醇代谢相关的GO术语（图 3B、3D和表S2-S3），例如BP类别中的脂肪酸氧化（18个基因和9个蛋白质）、胆固醇代谢过程（12个基因和7个蛋白质）和胆汁酸代谢过程（15个基因和8个蛋白质）。此外，MF类别的GO术语也与胆固醇代谢有关，包括甾醇酯酶活性（13个基因）和脂蛋白颗粒结合（5个蛋白质）。为了探索OPH对ALD的保护作用的潜在机制，我们进一步进行了KEGG通路富集分析。TDEG-I和TDEP-I的主要KEGG通路也与脂质代谢和炎症反应有关（图3E-3H和表S4-S5），包括脂肪酸代谢（19个基因和10个蛋白质），类固醇激素生物合成（24个基因和8个蛋白质），NOD样受体信号通路（17个基因和7个蛋白质），TNF信号通路（22个基因和6个蛋白质）、细胞因子-细胞因子受体相互作用（18个基因和5个蛋白质）和IL-17信号通路（15个基因和5个蛋白质）。同时，TDEG-II和TDEP-II的KEGG通路主要与脂肪酸代谢和胆固醇代谢有关，包括PPAR信号通路（22个基因和11个蛋白质）、脂肪酸降解（21 个基因和7个蛋白质）、ATP结合盒（ABC）转运蛋白（14个基因和8个蛋白质）和胆汁酸相关代谢途径（32个基因和6种蛋白质），这与上面的GO分析一致。
图5 OPH降低了ALD小鼠肝脏的脂质水平并减轻了炎症反应测定了肝脏(A)总脂质、(B) TC、(C) TG、肝脏炎症标志物(D) IL-1β、(E) TNF-α和(F) TGF-β。结果值表示为六个独立实验的平均值±SEM。##p < 0.01，与正常组相比；**p < 0.01，*p < 0.05，与模型组相比。TC，总胆固醇；TG，甘油三酯；IL-1β，白细胞介素 1β；TNF-α，肿瘤坏死因子α；TGF-β，转化生长因子β。
6. 转录组和蛋白质组的综合分析
由于转录组和蛋白质组数据的信息互补性，我们进一步进行了转录组和蛋白质组的综合分析，以确定在转录和翻译水平上参与OPH对ALD的保护机制的共同调节靶点。如图4A-4B所示，模型组与正常组共有247个基因在mRNA和蛋白水平上均有差异表达，而OPH vs.模型组有138个基因在mRNA和蛋白水平均有差异表达。基于RNA-蛋白质相关性分析（图 4C-4D），所有样本的RNA-蛋白质对的Pearson相关系数相对较高[模型与对照(p < 0.05)为0.612，OPH与模型为0.688]，这表明这些对中的大多数是正相关的，并且综合数据是可靠的。在转录组/蛋白质组整合数据与TDEGs/TDEPs重叠后，我们获得了21个共同调节的靶标，这些靶标通过酒精处理上调，然后在OPH处理后下调（图 4E）。这些共同调控的靶点主要富集在5个KEGG通路中：PPAR信号通路（Ppara、Scarb1、Acaa1a、Ehhadh、Ucp2、Acox1、Apoa1和Cpt1a）、ABC转运蛋白（Abcg1、Abca1、Abcg5、Abcg8和Abcb11）、代谢途径（Cyp7a1、Cyp27a1、Slc27a5、Cyp8b1和Cyp7b1）、视黄醇代谢（Cyp4a12和Cyp4a12b）和药物代谢-细胞色素P450（Gstm1和Gstm3）。
7. OPH对肝脏脂质及炎性细胞因子的影响
为了进一步证实上述机制结果，我们进一步研究了肝脂质和炎性细胞因子的水平。如图5A-5C所示，OPH处理的ALD小鼠表现出肝总脂质、TC和TG水平的剂量依赖性降低。这一结果与上述减少肝脏重量（第2节）和减少脂滴积累（第3节）一致。此外，在长期酒精饮食处理后，小鼠肝脏中的总非酯化脂肪酸（NEFA）含量显著增加（p < 0.01）（图S4A）。正如预期的那样，中剂量和高剂量的OPH显著降低了肝脏中NEFA的水平，从而减轻了肝脏的脂毒性。高剂量的OPH具有与水飞蓟素相当的效果。如图5D-5F所示，高剂量OPH处理显著降低了肝脏中IL-1β (p <
0.01)、TNF-α (p <
0.01)和TGF-β (p <
0.01)的水平，甚至表现出比水飞蓟素更好的效果。这些结果表明OPH显著降低肝脏脂质积累以减轻ALD小鼠肝脏中的肝脏脂肪变性并降低炎症细胞因子水平。
图6 本研究探讨OPH对酒精性肝损伤的改善机制OPH通过抑制脂肪酸合成以及激活脂肪酸β-氧化来降低肝脏游离脂肪酸(FFA)和甘油三酯水平。OPH通过抑制胆固醇从头生物合成，加速胆固醇的排泄，促进胆汁酸的合成和排泄，降低肝脏的胆固醇水平。此外，OPH显著改善了慢性酒精干预引起的肝脏炎症反应。
讨论
本研究采用Lindros酒精饮食(在Lieber DeCarli流食的基础上优化)建立慢性ALD模型，该模型可以模拟具有明显脂肪肝病理的人类长期饮酒模式。我们的研究结果表明，OPH在ALD小鼠中具有有效的保肝活性，这可以通过降低肝脏重量、血清ALT、AST和ALP水平、增加血清TP水平和减少肝脏脂质积累来证明。转录组和蛋白质组的结果表明，调节的肝脏脂质代谢和炎症反应可能是OPH对ALD具有保护作用的原因（图6）。以肝脏中异常胆固醇和甘油三酯积累为特征的肝脏脂肪变性是引起肝脏损伤的ALD的主要病理之一。过量饮酒后，由乙醛（酒精代谢产物）引起的肝脏胆固醇稳态失调会导致肝脏发生脂肪变性病变。我们的结果表明OPH降低了ALD小鼠肝脏中的TC水平。肝脏HMG-CoAR、MKV和DHCR7是胆固醇从头生物合成的必需催化酶。综合分析结果表明，ALD小鼠中Hmgcr、Mkv和Dhcr7的转录和翻译水平增加，但被OPH处理所降低。这些结果表明OPH抑制了由乙醛引起的胆固醇合成异常加速，从而降低了肝脏胆固醇水平及其分泌进入循环（血清TC和LDL-C）。对于肝脏胆固醇的消除，肝脏中的大部分胆固醇通过CYP7A1、CYP27A1、CYP8B1、CYP7B1等羟化酶转化为胆汁酸，再与SLC27A5结合，通过BSEP（由Abcb11编码）排泄到胆汁中。Donepudi等人证实，长期饮酒会通过抑制胆固醇转化为胆汁酸而导致肝脏胆固醇积累，并且Cyp7a1-Tg小鼠中的Cyp7a1过表达降低了肝胆固醇以防止酒精性肝损伤。在本研究中，由于Cyp7a1、Cyp27a1、Cyp27a1、Abcb11和Slc27a5的表达增加（转录和翻译水平），肝脏（图 S3A，p < 0.01）和粪便（图 S3B，p < 0.01）中的TBA含量升高，表明OPH促进胆固醇向胆汁酸的转化并加速粪便胆汁酸流出，从而降低肝脏胆固醇水平。同时，肝脏胆固醇也可以游离形式（由ABCG5/8介导）排泄到胆汁中，或在ABCA1和ABCG1的介导下与载脂蛋白A1结合形成HDL-C从肝脏排出。根据综合数据，OPH处理后Abcg5和Abcg8的表达增加（转录和翻译水平）。一致地，OPH-H组粪便中中性甾醇的含量显著增加（图S3C，p < 0.01）。同时，Abca1和Abcg1的转录和翻译水平均增强，血清中HDL-C水平升高，这表明OPH通过促进胆固醇的排泄来减少ALD小鼠肝脏中胆固醇的积累。所有这些研究结果表明，OPH部分通过调节肝脏胆固醇代谢来改善ALD小鼠的肝脏脂肪变性。除胆固醇外，慢性酒精干预引起的脂肪酸β-氧化和从头脂肪生成的失衡也导致肝脏中的NEFA和甘油三酯积累。过量饮酒后NADH/NAD+比值升高，直接或间接干扰RXR/PPARα功能，从而抑制脂肪酸的线粒体β-氧化。Cpt1a、Acox1、Acaa1a和Ehhadh是参与脂肪酸β氧化的主要基因，受其上游主调节因子Pparα的调节。研究已显示天然PPAR激动剂如罗格列酮和比格列酮可通过下调Cpt1a和Acox1的表达来减少ALD患者肝脏中的脂质积累。在本研究中，OPH处理后Ppara、Ehhadh、Acaa1a、Cpt1a和Acox1的转录和翻译水平均增加，表明脂肪酸β氧化得到促进。先前的一项研究证实，乙醇干预通过上调SREBP1的转录表达并通过乙醛刺激其成熟来诱导体内脂肪酸合成。Srebf1是调节参与从头脂肪生成的下游基因如Fasn和Scd1的转录调节因子。在此过程中，Me和G6pd提供所需的NADPH。目前研究的综合结果表明，OPH处理显著逆转了慢性酒精干预诱导的Srebf1、Scd1、Fasn、Me和G6pd（转录和翻译水平）上调的表达。与上述结果一致，OPH组NEFA和TG含量显著降低。肝细胞TG储存本身似乎没有直接肝毒性，而是可能是肝细胞暴露于潜在毒性非酯化脂肪酸(NEFA)的标志。所有这些结果表明，OPH通过促进脂肪酸β-氧化以及抑制从头脂肪生成来减少肝脏中NEFA和TG的积累及其分泌到循环中，有助于缓解肝脏脂肪变性。肝脏炎症反应存在于ALD的各个病理阶段，促进肝脏脂肪变性向酒精性肝炎和纤维化的转变。众所周知，IL-1β和TNF-α是肝脏炎症级联反应的关键产物，可导致肝细胞坏死并通过TGF-β促进星状细胞转分化，从而导致肝纤维化。此外，这两种炎性细胞因子通过抑制PPARα的转录活性和促进ALD中SREBP-1的成熟来扰乱脂肪酸代谢。在本研究中，酒精处理后，IL-1β和TNF-α的含量增加，伴随着肝脏中TGF-β水平的升高。正如预期的那样，这些细胞因子在OPH处理后均降至接近正常水平。KEGG机制分析表明，与IL-1β和TNF-α产生相关的TLRs、NLRs和TNF信号通路参与了OPH对ALD小鼠肝损伤的保护作用。肝巨噬细胞（Kupffer细胞）是驻留在肝脏中清除肝门静脉系统碎片最大的免疫细胞群。越来越多的证据指出，过量的乙醇摄入会使Kupffer细胞对通过Toll样受体(TLR)（如TLR2和TLR4）积累的乙醛和脂多糖的激活敏感。一方面，这种致敏作用导致Kupffer细胞通过MYD88分泌大量炎性细胞因子和趋化因子，如IL-1β、TNF-α和CXCL1，从而导致中性粒细胞聚集、肝细胞功能障碍和纤维化样病变。另一方面，活化的TLRs正向调节NOD样受体(NLR)，它们是主要的细胞内先天免疫传感器，分布在肝实质细胞、Kupffer细胞和中性粒细胞中。在ALD中，上调的NLRs，如NLRP1、NLRP3和NLRC4，通过诱导炎性体的形成来促进Kuffer细胞和中性粒细胞中IL-1β的成熟。此外，肝脏胆固醇的积累也导致Kupffer细胞中NLRs的高表达。过表达Cyp7a1小鼠肝脏胆固醇含量降低，ALD小鼠NLRs和IL-1β水平降低。综合分析表明OPH处理后Tlr4、Tlr2、Myd88和Cxcl1的表达下降（转录和翻译水平），同时Nlrp1、Nlrp3、Nlrc4 和Il-1b也下调。LPS作为革兰氏阴性菌衍生的内毒素，是TLR4的主要配体。LPS是酒精诱导肝损伤的重要因素，它是由于酒精刺激下肠道通透性增加导致细菌内毒素从小肠泄漏而引起的。如图S4B和S4C所示，在长期酒精饮食处理后，血清(p < 0.05)和肝脏(p < 0.05)中的LPS水平均显著增加。高剂量OPH显著逆转了这种趋势，血清中LPS含量降低（降低12.44%，p < 0.05）和肝脏（降低17.57%，p < 0.05）就证明了这一点，表明OPH的干预显著改善了内毒素血症和肝脏炎症反应。TNF超家族是ALD小鼠炎症反应的另一个潜在驱动因素。最近的一项研究观察到TNFR1的激活通过TNF14使肝细胞坏死，导致肝损伤和功能障碍。此外，TNF-α与TNFR1的结合可通过多种下游炎症信号通路促进TNF-α和IL-1β的产生，从而加剧ALD的炎症反应。在目前的研究中，我们的研究发现，与模型组相比，OPH组Tnfrsf1a、Tnfsf14和Tnfsf1a的表达降低（转录和翻译水平）。这些结果证明OPH通过调节TLR、NOD和TNF信号通路减轻ALD小鼠的炎症反应，从而改善肝损伤并抑制过度饮酒引起的肝炎发展。肽段强度分析表明LPIYGQAL（来自MHC）、EAPIEGGKLDY（来自MLC）和 VTVEFK（来自CA3）是OPH中最丰富的肽。其中，LPIYGQAL和VTVEFK是序列中富含亮氨酸和缬氨酸的疏水肽。水解产物或肽的氨基酸组成对其生物活性起着至关重要的作用。研究人员已经证明，大豆蛋白水解物中富含缬氨酸的肽可减轻脂肪肝小鼠的肝细胞损伤和肝脂肪变性。另一项研究发现富含缬氨酸的肽soymorphin-5显著上调糖尿病KKAy小鼠中与脂肪酸β氧化相关基因的表达。最近的一项研究发现，含有大量亮氨酸的鳀鱼蛋白水解物具有保肝活性，可改善脂肪肝小鼠的肝脏脂质代谢和炎症反应。此外，饮食中亮氨酸和缬氨酸的摄入已被证明可以降低高脂诱导大鼠肝脏和血清中胆固醇以及甘油三酯的积累。因此，OPH对慢性酒精性肝脂肪变性和炎症的改善作用部分是由于其在肽序列中的特定氨基酸组成，以及相当多的亮氨酸和缬氨酸。具有心血管改善功能的商业生物活性肽产品主要以蛋白质水解物的形式存在。因此，探索蛋白质水解物的生物活性对人类健康产业的发展具有重要意义。但由于蛋白质水解物中肽的组成复杂，究竟是某种肽的单一作用，还是多种肽的协同作用，还需要进一步阐明。尽管如此，这项研究表明，由于其特定的氨基酸组成，OPH具有改善慢性酒精性肝损伤的潜力，并为应用OPH作为一种新型功能性食品改善ALD提供新信息。
结论
总之，我们的结果表明OPH显著减轻了ALD小鼠过度饮酒引起的肝脏损伤。通过转录组和蛋白质组研究的潜在机制表明，OPH显著降低了肝脏中胆固醇和甘油三酯的积累，从而改善了ALD小鼠的肝脏脂肪变性。此外，OPH主要通过TLRs、NLRs和TNF信号通路显著抑制ALD小鼠的炎症反应以防止肝损伤。这些发现为应用OPH作为一种新型功能性食品改善ALD提供了基础。
原文链接： https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0963996922007050?via%3Dihub
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